COLLABORAZIONE CELLULARE NELLA RISPOSTA IMMUNITARIA. RISPOSTA PRIMARIA E SECONDARIA

L'estirpazione del timo ad un suinetto impedisce lo sviluppo della risposta cellulare e della risposta mediata dagli anticorpi (umorale), con l'unica eccezione della produzione di anticorpi indotta da antigeni T indipendenti. Per tanto, la produzione degli anticorpi si ha quando esiste una efficace collaborazione tra i linfociti B e i linfociti T cooperatori (CD4+). 

I linfociti B non sono soltanto produttori di immunoglobuline, sono anche delle efficaci cellule presentatrici di antigeni (CPAg). I linfociti B hanno, quindi, due compiti importanti da realizzare nella risposta immunitaria umorale:   

1. Agire come cellule presentatrici di antigeni. 
2. Produrre gli anticorpi.

I linfociti B presentano SLA II sulla loro membrana, e possono anche riconoscere l'antigene, incluso nella sua forma nativa (antigene libero, senza la necessità di essere associato al SLA o di essere trasformato), attraverso le loro immunoglobuline di superficie.  

Come si attiva il linfocita B?

L'antigene nella sua forma nativa reagisce direttamente con le immunoglobuline della membrana dei linfociti B, senza nessun intervento né di cellule presentatrici né di linfociti T; in seguito l'antigene viene inglobato, frammentato, associato al SLA II ed espresso sulla membrana del  proprio linfocita B. In definitiva, agisce in modo simile alle altre CPAg, presentando due differenze principali: a) L'antigene può essere riconosciuto nella sua forma nativa ed in modo specifico mediante le immunoglobuline di superficie b) Non c'è fagocitosi.

Una volta espresso l'antigene sulla membrana dei linfociti B, se trova lo stimolo adeguato di un linfocita CD4+ , si potrà iniziare la produzione di immunoglobuline. Questa collaborazione è essenziale per l'inizio della produzione di anticorpi, di fronte alla maggior parte degli antigeni. La collaborazione tra i linfociti B ed i CD4+ si produce contattando entrambe le cellule grazie al SLA II ed all'antigene, oltre alla liberazione di linfochine, soprattutto dell'interleuchina 4. 

Reazione con l' Ag nella sua forma nativa (1); inglobamento dell'Ag (2); frammentazione dell'Ag (3); unione al SLA II (4) ed espressione sulla Membrana (5)

La produzione di anticorpi inizia con le IgM e dopo, se avviene lo stimolo antigenico, cambierà la regione costante delle catene mu (IgM), gamma (IgG), epsilon (IgE) o alfa (IgA), ma conserveranno le loro regioni variabili (quelli che si uniscono all'antigene) originali. (capitolo 4) Questo processo è simile a quello generato dalla presentazione dell'antigene attraverso le cellule presentatrici, ma più efficace perché i linfociti B reagiscono soltanto con l'antigene, mentre i macrofagi fagocitano ogni tipo di particelle, ed inoltre, richiede una minor quantità di antigene. 

Un linfocita B stimolato da un antigene cambia la sua struttura e funzione. Il linfocita B si divide producendo diversi cloni, posteriormente si trasforma, sviluppando un reticolo endoplasmatico rugoso, trasformandosi finalmente in una cellula plasmatica.

L'unica eccezione a questo sistema è data da gli antigeni T indipendenti che possono indurre la produzione di anticorpi senza la collaborazione dei linfociti T. Questi antigeni, generalmente presenti in alcuni batteri, sono di solito polisacaridi o lipopolisacaridi, NON SONO PROTEICI, possono reagire direttamente con i BcR in modo incrociato, stimolando diversi BcR contemporaneamente in modo da indurre lo stimolo sufficiente per iniziare la produzione di anticorpi; ma sono soltanto capaci di stimolare la produzione di IgM, e non di altre immunoglobuline. 

Cooperazione delle CPAg con i linfociti T e B. Produzione di anticorpi per la presentazione di antigeni attraverso cellule fagocitiche presentatrici.

Gli antigeni possono anche essere captati dai macrofagi o dalle cellule dendritiche che agiscono come cellule presentatrici di antigeni. Queste cellule CPAg appartengono, insieme ai linfociti B, all'esclusivo gruppo di cellule del sistema immunitario che esprimono sulla loro membrana SLA II (tutte le cellule nucleate presentano SLA I, ma non SLA II), sono quindi le uniche capaci di poter presentare antigeni (epitopi) ai linfociti T cooperatori CD 4+.

La captazione di questi antigeni si realizza, in questo caso, attraverso un meccanismo non specifico (a differenza dei linfociti B) il quale solitamente necessita di grandi quantità di materiale antigenico. L'antigene è inglobato all'interno di una vescicola (1) e trasportato ai lisosomi dove sarà degradato dai diversi enzimi (2). I vari frammenti dell'antigene, ormai digerito, saranno associati mediante unione covalente agli SLA II (3) e trasportati alla membrana del macrofago (4) dove saranno raccolti dai linfociti T CD 4+ (i ricettori TcR non possono riconoscere gli antigeni se questi non sono associati al SLA).

Schema della cooperazione cellulare per la presentazione di antigeni mediante cellule presentatrici (macrofagi o cellule dendritiche)

Quando si inter-relazionano le cellule (CPAg e linfocito T) si produce un'attivazione in entrambe, con la liberazione di diverse citochine e dei loro recettori specifici, che permettono la stimolazione e  proliferazione dei linfociti T CD4+ (Espansione clonale di CD4+). In questo momento i linfociti CD 4+ possono stimolare i linfociti B alla produzione di anticorpi. Questa stimolazione è controllata dal SLA II e dall'antigene (entrambe le cellule devono riconoscere al meno diversi epitopi dello stesso antigene) e favorita dalla liberazione dell'interleuchina 4 (IL-4). L'attivazione dei linfociti T CD4+, richiede quindi, la presenza di cellule presentatrici dell'antigene (CPAg) e dell'antigene di istocompatibilità tipo II (SLA II).

Attraverso questi meccanismi, i linfociti B attivati proliferano, parte delle cellule si trasforma in cellule plasmatiche secernendo anticorpi e l'altra parte dei linfociti B rimarrà come cellule memoria. Le cellule memoria sono linfociti di lunga vita, a differenza dei linfociti convenzionali e delle cellule plasmatiche che hanno una vita molto corta. Questa lunga vita è regolata da un gene, conosciuto come bcl-2, presente soltanto nei linfociti memoria.

Caratteristiche della risposta primaria: 

• Lentezza nella risposta

• Maggior predominio della IgM rispetto alla IgG, 

• Titoli bassi e di breve durata.

Caratteristiche della risposta secondaria:

• Più rapida ed efficace rispetto alla primaria,  

• Si producono titoli anticorpali più alti e di maggior durata.  

Quando un antigene si presenta per la prima volta al sistema immunitario si produce un tipo di reazione denominata risposta primaria. 

La risposta primaria si produce fondamentalmente nei gangli linfatici e nella milza. Durante questa risposta primaria, si producono alcuni linfociti memoria che ricorderanno la struttura di ciascun epitopo dell'antigene per possibili infezioni future.  

Quando un animale è già stato a contatto con un antigene determinato e, quindi, ha prodotto linfociti memoria e l'antigene penetra nuovamente, si attiva una risposta immunitaria denominata risposta secondaria. 

Nella risposta secondaria i livelli di IgM sono simili a quelli della risposta primaria, ma i livelli di IgG sono molto più alti e costanti nel tempo. Nella risposta secondaria si producono anche altre immunoglobuline come le IgA e IgE. La risposta secondaria si produce fondamentalmente nel midollo osseo, seguito dalla milza e dai gangli linfatici. 

Nel caso degli antigeni T indipendenti il profilo di risposta è uguale sia per la risposta primaria sia per quella secondaria, presentando in entrambi i casi soltanto immunoglobuline IgM.