LE CITOCHINE

Le citochine sono un insieme di proteine secrete da diverse cellule, fondamentalmente dal sistema immunitario, come risposta ad uno stimolo immunologico o come segnale intercellulare dopo lo stimolo di una di esse. Le citochine presentano una grande varietà di funzioni e sono di grande importanza nella risposta immunitaria,  sia naturale od innata sia acquisita. 

Sono state raggruppate sotto il nome generico di citochine tutte le proteine, generalmente  glicosilate e di basso peso molecolare, secrete dalle cellule del sistema immunitario, fondamentalmente da monociti e linfociti T, anche se altre cellule non immunitarie producono citochine, come ad esempio: le cellule endoteliali ed i fibroblasti. Precedentemente, le citochine erano denominate  in funzione dell'origine della cellula secretrice, ad esempio: linfochine (prodotte da linfociti) monochine (monociti) o in base alla loro attività: chemiochine, interleuchine, interferoni.

Oggi si sa che la stessa citochina può essere prodotta da diverse cellule ed anche lo stesso tipo di citochina può realizzare diverse funzioni. Per questo la loro classificazione in virtù della cellula d'origine o della loro funzione non è più utilizzata. Vengono invece denominate con il termine generico   CITOCHINA, che raggruppa i prodotti secreti dalle diverse cellule e tutte le sue funzioni. 

Nell'ultimo decennio, grazie allo sviluppo delle tecniche di biologia molecolare che hanno permesso la clonazione di molte citochine, ed anche la loro analisi e quantificazione, si sono fatti passi avanti nella conoscenza delle citochine, sia nei loro aspetti strutturali sia in quelli funzionali, soprattutto nella specie umana e nel topo. Anche nella specie suina, è cresciuta in modo notevole, negli ultimi anni, la conoscenza di un gran numero di citochine . In questo capitolo, vedremo la struttura, la funzione ed il valore delle citochine in generale, dedicando speciale attenzione al ripasso specifico delle citochine suine. 

Le citochine sono messaggeri chimici od ormoni estremamente potenti, nonostante agiscano a concentrazioni molto basse. Sono molto specifiche ed agiscono sulla cellula bersaglio, grazie alla loro affinità ai recettori di membrana.  

I rettori sono glicoproteine di membrana formati da diverse subunità e il loro compito è di trasmettere il segnale all'interno della cellula, generando un insieme di reazioni a cascata nelle quali intervengono un gran numero di proteine, tra le quali le cinasi della famiglia JAK che reclutano ed attivano fattori di trascrizione della famiglia STAT.  Come conseguenza di queste reazioni a catena, si inducono diversi geni, i quali intercedono nelle attività biologiche delle citochine.   Oltre ai recettori di membrana, nel siero sono stati rilevati recettori solubili per le diverse citochine, simili a quelli della membrana.  Questi recettori si trovano in grandi quantità e probabilmente hanno il compito di regolare la produzione delle citochine, agendo come antagonisti dei recettori di membrana.  

RECETTORI DELLE CITOCHINE. MECCANISMI D'ATTIVAZIONE

1. Unione della citochina al ricettore.

2.- Dimerizzazione del recettore ed attivazione delle chinasi  JAK, producendo la fosforilazione del recettore.

3.- Fosforilazione e dimerizzazione degli SATS, attivazione della trascrizione dei geni-diana.

Azione delle Citochine. A: Autocrina; E: Endocrina; P: Paracrina. L'azione delle citochine è prevalentemente di carattere locale (autocrina e paracrina) ed in minor proporzione Endocrina

L'azione delle citochine è simile a quella degli ormoni, di fatto le citochine si conoscono anche come ormoni del sistema immunitario. Le citochine agiscono nella risposta immunitaria innata o naturale mediante l'attivazione dei macrofagi e delle cellule NK inducendo processi infiammatori e chemiottatici , ed anche nella risposta immunitaria acquisita, sia umorale sia cellulare, agendo sui linfociti T e sui linfociti B e facilitando la comunicazione tra le diverse popolazioni cellulari. La principale differenza tra le citochine e gli ormoni è: le prime agiscono su diverse popolazioni cellulari e tessuti, mentre gli ormoni agiscono di solito su un solo organo.  Inoltre, una sola cellula può produrre diverse citochine, fattore che non si verifica nella produzione di ormoni. 

Per ultimo, le citochine agiscono, fondamentalmente, in forma locale, sia sulla stessa cellula che le produce  (attività autocrina) sia sulle cellule vicine  (attività paracrina), più che su cellule e tessuti distanti del sito in cui sono prodotte (attività endocrina). Quest'ultima situazione è più comune negli ormoni; tuttavia, alcune citochine, specialmente con effetti pro-infiammatori come la IL-1 ed il TNF, agiscono mediante diffusione attraverso il sangue in cellule bersaglio distanti (attività endocrina).

QUANTI TIPI SI CONOSCONO?

Negli ultimi anni sono stati descritti diversi tipi di citochine ed inoltre ne sono state clonate un gran numero. Nella specie umana e nel topo sono state clonate 36 citochine, anche se nella specie suina si dispone soltanto di 19.

Poiché i diversi tipi di recettori hanno funzioni distinte, le diverse famiglie di citochine si raggruppano secondo il tipo di recettore. La classificazione attuale delle citochine è una miscela strutturale e funzionale. Le citochine: IL 2, IL 4, IL 7, IL 9 e IL 15 condividono recettore e funzione, ed anche il recettore della catena g (g_c CD 123) il quale è legato alla funzione di attivazione delle crescita dei linfociti T. Succede lo stesso nel caso delle citochine: IL 3, IL 5 e GM-CSF che condividono il recettore della catena b (b_c) il quale è legato alle funzioni di proliferazione e differenziazione di precursori ematopoietici. 

Da un punto di vista funzionale le citochine si raggruppano nei seguenti gruppi:

(negli argomenti successivi vedremo le azioni ed i meccanismi d'attuazione)

• Mediatrici dell'immunità naturale e dell'infiammazione

• Mediatrici dell'ematopoiesi

• Mediatrici della chemiotassi 

• Mediatrici dell'attivazione, proliferazione, differenziazione e morte dei linfociti T e B.