CAPITOLO 7

Corso di Introduzione alla Immunologia Suina.

MECCANISMO DI ATTIVAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA. RISPOSTA NATURALE ED ACQUISITA.


L'attivazione della risposta immunitaria,- naturale o acquisita-, Ŕ prodotta da una serie di meccanismi che, in modo coordinato, attivano diverse popolazioni cellulari e la secrezione di diverse molecole, con la finalitÓ di eliminare l'agente estraneo.

Nei diversi capitoli precedenti abbiamo potuto osservare come il sistema immunitario disponga di diverse popolazioni cellulari (linfociti T e B, macrofagi, cellule presentatrici, cellule NK, ecc.) e molecole (anticorpi, citochine e complemento) che in modo coordinato sono capaci di rispondere all'ingresso di un agente estraneo. Abbiamo visto come per entrare e sviluppare l'infezione, un agente estraneo debba superare diverse tappe, nelle quali intervengono diversi meccanismi di protezione. 

Iniziando dalle barriere fisiche (cute, secrezioni delle mucose, enzimi proteolitici, pH dello stomaco, ecc.), che permettono di respingere un gran numero di agenti estranei. Continuando con la risposta naturale o innata la quale costituisce la prima barriera immunologica non specifica del suino, mediante l'attivazione di fattori umorali come il complemento o cellulari come la fagocitosi o l'attivazione delle cellule NK, che presentano un'elevata capacitÓ di eliminazione di agenti infettivi. Per finire, in caso di necessitÓ (non sempre Ŕ necessario, dato che molte infezioni non si sviluppano) con la immunitÓ acquisita, termine ultimo della risposta immunitaria che,  per la sua specificitÓ e memoria (caratteristiche del sistema immunitario), presenta una maggiore efficacia e, soprattutto, permette al sistema immunitario di ricordare l'agente estraneo per le future infezioni.

L'attivazione della fagocitosi

L'attivazione della fagocitosi si realizza in quattro fasi 1 chemiotassi, 2 adesione, 3 ingestione e 4 distruzione.

MECCANISMI DI DIFESA

BARRIERE FISICHE E CHIMICHE 
  - CUTE
- SECREZIONI 
- pH DELLO STOMACO
- ENZIMI
RISPOSTA NATURALE O INNATA (RISPOSTA IMMUNITARIA NON SPECIFICA) (FATTORI UMORALI E CELLULARI): 
  - COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA
- FAGOCITOSI 
- ATTIVAZIONE DELLE CELLULE NK
- CITOCHINE
RISPOSTA ACQUISITA (RISPOSTA IMMUNITARIA SPECIFICA) 
(FATTORI UMORALI E CELLULARI)
  - ANTICORPI
- COMPLEMENTO VIA CLASSICA
- CITOCHINE
- CITOTOSSICITA': ADCC e CD 8+


In questo capitolo rivedremo i diversi meccanismi di attivazione della risposta immunitaria a seconda dei diversi tipi di infezioni. 

Come funziona il sistema immunitario nelle infezioni?.

 

Se un microrganismo attraversa le barriere fisiche (cute), chimiche (pH gastrico, enzimi, ecc) o biologiche (microrganismi saprofiti dell'intestino, ecc) di difesa non immunitaria e non specifica di un animale, si metteranno in moto una serie di meccanismi immunologici (umorali e cellulari) che in modo consecutivo e coordinato risponderanno all'infezione. La prima risposta Ŕ mediata da diversi meccanismi della risposta naturale che iniziano immediatamente dopo l'ingresso di un agente estraneo (da 4 minuti a 4 ore).

 

La risposta naturale o innata.


La risposta naturale o innata Ŕ la prima barriera immunologica NON SPECIFICA del sistema immunitario, Ŕ mediata da una serie di meccanismi umorali (attivazione del complemento ed alcune citochine) e cellulari (attivazione di macrofagi e cellule NK) che, a seconda della loro attuazione, possono essere raggruppati in:  

 

A. Attuazione rapida (dai 4 minuti alle 4 ore) mediata da:

1. Attivazione del complemento per via alternativa.
2. Attivazione dei macrofagi.

B. Attuazione media e lenta (dalle 4 ore ai 4 giorni) mediata da:

1. L'infiammazione.
2. L'attivazione delle cellule NK.  
3. La produzione e liberazione dell'Interferone.

A.1.Attivazione del complemento. Si conosce come sistema del complemento l'insieme di proteine plasmatiche e proteine di membrana che si attivano in cascata e che ha come obiettivo l'eliminazione dell'agente estraneo, oppure in forma diretta, mediante la lisi del microrganismo; o in forma indiretta, mediante la fagocitosi degli agenti estranei, l'attivazione dell'infiammazione (con l'attrazione di diverse cellule e molecole che aiutano l'eliminazione) e l'eliminazione degli immunocomplessi antigene-anticorpo. Il complemento Ŕ uno dei meccanismi di difesa pi¨ importanti del sistema immunitario, sia nella risposta naturale sia in quella acquisita. La sua attivazione pu˛ realizzarsi attraverso le seguenti vie:

 

  • Via classica.

  • Via alternativa.

  • Via delle lectine.

 

Attivazione del complemento per via classica. Si attiva soltanto nella risposta specifica indotta dalla reazione antigene-anticorpi (risposta acquisita). Le proteine si attivano a cascata per formare il complesso che aderisce alla membrana del microrganismo  o della cellula infettata, che hanno previamente reagito con gli anticorpi, e ne provocano la lisi

Attivazione del complemento

Lisi cellulare da Attivazione del complemento per via classica


Attivazione del complemento per via alternativa
e attivazione per la via delle lectine: si innescano in modo spontaneo in risposta ad un gran numero di agenti estranei e, fanno quindi, parte della prima linea di difesa della risposta naturale. La via alternativa si attiva a partire del frammento C3b, oppure nell'attivazione della via classica o in modo spontaneo.  


La via delle lectine
, descritta recentemente, si attiva da una lectina che Ŕ presente nella membrana di un gran numero di microrganismi denominata MBL "Mannose Binding Lectin" in italiano "Lectina legante il Manosio". La MBL Ŕ capace di attivare il complesso di attacco del complemento e provocare la lisi della membrana di diversi microrganismi senza necessitÓ dell'attivazione degli anticorpi.

 

A.2. Attivazione dei macrofagi

I macrofagi realizzano funzioni di fagocitosi e di lisi di microrganismi, sia in modo diretto  (immunitÓ naturale o innata) sia attraverso i loro recettori per il complemento (C3b) oppure nella risposta acquisita mediante i loro recettori per la frazione Fc delle immunoglobuline. In altre parole, i macrofagi sono attivati nella risposta naturale dai loro recettori per il complemento e nella risposta acquisita dalla loro frazione per il frammento Fc delle immunoglobuline.  L'attivazione dei macrofagi pu˛ essere favorita dalla liberazione di diverse citochine, come ad esempio l'interferone, i macrofagi attivandosi produrranno pi¨ citochine che indurranno infiammazione, passando alla seconda fase della risposta naturale.  

Macrofagi fagocitando cellule di Candida albicans 
(994 Kb)
© James A. Sullivan, Cells Alive!
 

L'infiammazione. I macrofagi e le cellule  NK stimolate, liberano diverse citochine che inducono infiammazione locale ed altre azioni di carattere generale, come l'aumento della temperatura corporea. Queste azioni giocano un ruolo di difesa molto importante nella risposta naturale, dato che stimolano l'attrazione delle cellule immunitarie alla zona colpita. Le principali citochine che intervengono in questo tipo di risposta sono giÓ state elencate in:  Come intervengo le citochine nella risposta naturale o innata?. Nello stesso capitolo abbiamo rivisto l'attivazione delle cellule NK e la produzione ed attivazione dell'interferone.  

Le citochine hanno un ruolo fondamentale nella risposta naturale mediante meccanismi d'azione diretta contro l'agente invasore (evitando l'infezione delle cellule per diversi virus) o attraverso meccanismi d'attivazione cellulare (NK e macrofagi) che a loro volta liberano pi¨ citochine.

 

Se, nonostante l'attivazione di questi meccanismi della risposta naturale, l'infezione continua a progredire, il sistema immunitario metterÓ in moto i meccanismi della risposta acquisita. 


La risposta acquisita

La risposta immunitaria acquisita Ŕ una risposta SPECIFICA, indotta da un antigene concreto che genera una risposta per quell'antigene. Inizia la sua azione dopo il "fallimento" della risposta naturale. Le prime azioni si osservano tra le 96 e le 120 ore post-infezione.  Gli agenti estranei o antigeni, non eliminati durante la risposta naturale, vengono portati dai macrofagi dalla porta d'ingresso fino agli organi linfatici secondari (gangli linfatici) dove le cellule presentatrici inizieranno la loro elaborazione dell'antigene per attivare la presentazione ai linfociti  T CD 4+ (come si stimolano i linfociti B?);

Presentazione di antigeni


Meccanismi di presentazione di antigeni. Cooperazione cellulare tra le cellule presentatrici di antigeni ed i linfociti  T CD4 e B. L'attuazione di diverse citochine Ŕ fondamentale per il processo. 

Risposta primaria

la stimolazione dei linfociti B grazie alla cooperazione dei linfociti Th 2, e la conseguente produzione di anticorpi. Questo tipo di risposta pu˛ essere primaria o secondaria. Durante la risposta primaria si produrranno i linfociti memoria, che permetteranno al sistema immunitario di reagire, durante la risposta secondaria, in modo pi¨ rapido ed efficace contro la possibile infezione. Grazie a questo tipo di risposta immunitaria, gli animali riescono a superare le infezioni che non sono state bloccate dalla risposta immunitaria naturale, e grazie alla memoria che persiste possono diventare resistenti alle future infezioni. 

Gli anticorpi indotti nella risposta immunitaria acquisita potranno reagire contro l'antigene e mettere in moto diverse funzioni biologiche come ad esempio: 

L'attivazione del complemento per via classica.

L'agglutinamento,

La neutralizzazione (sieroneutralizzazione)

La citotossicitÓ  ADCC,

L'attivazione della fagocitosi, ecc.

Sieroneutralizzazione

Oltre alla citotossicitÓ, indotta dagli anticorpi (ADCC) e dall'attivazione del complemento per via classica, nella risposta acquisita intervengono altri processi citotossici mediati dai linfociti CD 8+, i quali sono specializzati nell'eliminazione di cellule che esprimono frammenti di antigeni sulla loro membrana associati al  SLA I. Grazie al riconoscimento da parte del TcR del complesso antigene-SLA I, i linfociti CD 8+ possono differenziare le cellule infette da quelle normali.

Per ultimo, cosý come succede nella risposta immunitaria naturale, nella risposta immunitaria acquisita intervengono un gran numero di citochine.

 

Risposta umorale e cellulare

 

Come abbiamo visto nella descrizione dei meccanismi dell'immunitÓ naturale ed acquisita, in entrambi i tipi di risposta intervengono fattori umorali e cellulari. Si pu˛ parlare, dunque, di una risposta immunitaria umorale ed un'altre cellulare; anche se in realtÓ entrambi i meccanismi agiscono in modo coordinato. Nella risposta naturale, il meccanismo umorale pi¨ importante Ŕ il complemento (via alternativa) mentre nella risposta acquisita sono gli anticorpi. Per quanto riguarda i meccanismi cellulari nella risposta naturale, il meccanismo pi¨ importante Ŕ l'attivazione dei macrofagi e delle cellule NK, mentre nell'immunitÓ acquisita Ŕ l'attivazione dei linfociti CD 4 + e CD 8 +. In entrambe le risposte, giocano un ruolo di grande importanza le citochine.

In generale, consideriamo risposta umorale quella indotta dalle molecole, questo significa che Ŕ possibile trasferire immunitÓ da un animale ad un'altro soltanto trasferendo quelle molecole che,  fondamentalmente, sono gli anticorpi. Mentre nell'immunitÓ cellulare o mediata dalle cellule, Ŕ l'immunitÓ che possiamo trasferire da un animale ad un'altro mediante cellule (fondamentalmente linfociti citotossici) senza necessitÓ di anticorpi. In realtÓ, nell'animale, entrambi i tipi di risposta si producono, generalmente, in modo coordinato e congiunto, anche se a seconda dell'agente estraneo, come vedremo nei prossimi capitoli, pu˛ essere pi¨ rilevante un tipo di risposta rispetto ad un'altra. 

Struttura delle immunoglobuline

Schema della struttura delle immunoglobuline.

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