¿Como se podría conocer a priori qué antígenos afectarán a un animal?
¿Cuantos miles de millones de genes serían necesarios?
El control genético de la producción de inmunoglobulinas, resuelve con elegancia y creatividad lo que podría ser un grave problema.
| Los dominios variables y constantes de las inmunoglobulinas están codificados por genes distintos, pero no suficientes para la enorme diversidad de inmunoglobulinas que se producen en la respuesta inmune. | Para resolver esta aparente limitación, la producción de inmunoglobulinas dispone de una organización especial del genoma y diferentes mecanismos de expresión, que permiten producir gran diversidad, con menos genes fijos. |
| LA DIVERSIDAD DE ANTICUERPOS se puede producir gracias a: |
| Existencia de múltiples genes fijos V, D y J en la célula madre. |
| Modificación del ADN en el paso de precélulas B a célula B madura. |
| Múltiples posibilidades de recombinación de los cadenas pesadas con la cadenas ligeras. |
| Mutaciones somáticas. |
| Recombinaciones múltiples. |
Organización genética de las inmunoglobulinas porcinas.
La organización genética para la formación de inmunoglobulinas está muy bien estudiada en la especie humana y múrina, siendo en la especie porcina cada vez más conocida.
A diferencia de la mayoría las proteínas que son codificadas por genes únicos (copia materna y paterna) las inmunoglobulinas disponen de múltiples versiones de los diferentes genes. Cada precursor de linfocito B podrá elegir cualquiera de las diferentes versiones de disponibles que codifican para las diferentes regiones. Este fenómeno, que es totalmente aleatorio, es la base principal que permite al sistema inmune producir anticuerpos con gran diversidad.
En definitiva, por un lado los genes pueden reordenarse de forma aleatoria para la síntesis de anticuerpos, y por otra parte, en los precursores de los linfocitos B pueden producirse procesos de hipermutación, lo que unido a las múltiples combinaciones entre las cadenas pesadas y ligeras, permite, que con relativamente pocos genes fijos, se pueda expresar o codificar la enorme diversidad de anticuerpos inducidos en la respuesta inmune.
Existen tres grupos de genes ligados a la codificación de las inmunoglobulinas, localizados en distintos cromosomas.
Los genes que codifican las regiones constantes y variables de las inmunoglobulinas se encuentran muy separados en el genoma de todas las células del organismos, excepto en los linfocitos B. La aproximación de estos genes durante el proceso de maduración de las células B es lo que les permite llevar a cabo los procesos de recombinación somática al azar y aumentar las posibilidades de diversidad.
Estos genes están formando por tres locus distintos, denominados:
| Locus H. Codifican: Cadenas pesadas, dominios variables y constantes. | Dominio variable | V |
| D | ||
| J | ||
| Dominio constante | Cμ | |
| Cα | ||
| Cγ | ||
| Cε | ||
| Locus Kappa (Κ). Codifican: Cadenas ligeras Κ | V | |
| J | ||
| Locus Lambda (λ). Codifican: Cadenas ligeras λ | V | |
| J | ||
Los genes V, son los más abundantes, codifican la mayor parte de los dominios variables, en la especie porcina sólo se ha identificado una familia de este gen.
Los genes D son muy diversos habiéndose descrito desde 1 a más de 15 segmentos son muy variables, presentando el mayor número de variaciones en la secuencia de sus nucleótidos de los tres tipos de genes del locus H.
Los genes J codifican la región variable, en el cerdo sólo se ha encontrado un segmento J (en el ratón hay cuatro y en el hombre, nueve).
La parte constante de las cadenas pesadas está codificada por los genes Cμ, Cε, y Cα, de los que en el cerdo sólo se ha encontrado un tipo de gen y que codificarían las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas IgM, IgE e IgA, respectivamente. Sin embargo se han descrito ocho copias de genes correspondientes al gen Cγ. El estudio de estos genes ha puesto de manifiesto, que en el cerdo, al menos existen cinco subclases de IgG, que estarían codificadas por los genes Cγ1, Cγ2a, Cγ2b, Cγ3 y Cγ4.
El Locus Kappa (Κ) sólo presenta un segmento denominado CK. El locus lambda (λ) está formado por dos genes y dos segmentos. Los genes localizados en estos locus son los responsables de la codificación de las cadenas ligeras Kappa y Lambda.
Esquema de la producción de la cadena ligera de las inmunoglobulinas porcinas.
Genéticamente también se regula el cambio de Isotipo de las inmunoglobulinas. Generalmente, la respuesta inmune comienza con la producción de IgM para después pasar a IgG o IgA o IgE, cuyo fragmento Fc tiene distintas propiedades biológicas. En el extracto 5' de todos los genes CH, existe una secuencia denominada S que es la que permite el cambio de isotipo. La diferencia está producida por la delección de genes.
Variantes de las inmunoglobulinas encontradas.
| Gracias a los anticuerpos monoclonales se han podido estudiar la variabilidad genética de las inmunoglobulinas porcinas, pudiéndose diferenciar tres tipos: |
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Las variantes Isotípicas están codificadas por genes que se encuentran en la misma especie animal, por lo que ese tipo de inmunoglobulinas será común entre todos los miembros de la especie porcina. La parte de la molécula de una inmunoglobulina que permite diferenciar los distintos isotipos se localiza en las regiones constantes de las cadenas pesadas. En el cerdo se han caracterizado cuatro isotipos principales de inmunoglobulinas denominados IgM, IgA, IgG e IgE.
Las variantes Alotípicas se encuentran solamente en las inmunoglobulinas de algunos animales de la especie porcina, es como un marcador alélico que se expresa en las zonas constantes de las cadenas pesada y ligeras de las inmunoglobulinas de algunos animales de esa misma especie.
La variantes Idiotípicas se pueden encontrar en un solo individuo de una misma especie o en varios, dependiendo si estuvieron o no en contacto con el mismo antígeno. Están inducidas por los diferentes epítopes de los antígenos y se localizan en las zonas hipervariables de las cadenas pesadas y ligeras.
