COME SI REGOLA LA FORMAZIONE DELLE IMMUNOGLOBULINE?

Sarebbe logico disporre di tanti geni predeterminati quanti epitopi saranno in contatto lungo la vita di un suino?
Come si potrebbe conoscere a priori quali antigeni colpiranno un animale?
Quante migliaia di milioni di geni sarebbero necessari?

Il controllo genetico della produzione di immunoglobuline, risolve con eleganza e creatività quello che sembrerebbe essere un grave problema.         

Organizzazione genetica delle immunoglobuline suine.

L'organizzazione genetica per la formazione di immunoglobuline è ben studiata nella specie umana e nella specie murina. Nella specie suina è sempre più conosciuta.  

A differenza della maggior parte delle proteine, che sono codificate da geni unici (coppia materna e paterna), le immunoglobuline dispongono di versioni multiple dei diversi geni. Ogni precursore di linfocita B potrà scegliere qualsiasi delle diverse versioni disponibili che codificano le diverse regioni. Questo fenomeno, totalmente aleatorio, è la base principale che permette al sistema immunitario di produrre anticorpi con grande diversità.

In definitiva, da un lato i geni possono riordinarsi in modo aleatorio per la sintesi di anticorpi, e dall'altra, nei precursori dei linfociti B possono prodursi processi di ipermutazione, che insieme alle molteplice combinazioni tra le catene pesanti e leggere, permettono di esprimere o codificare, con relativamente pochi geni fissi, l'enorme diversità di anticorpi indotti nella risposta immunitaria.

Geni delle immunoglobuline

Esistono tre gruppi di geni legati alla codificazione delle immunoglobuline, localizzati in diversi cromosomi.

I geni che codificano le regioni costanti e variabili delle immunoglobuline si trovano molto separati nel genoma di tutte le cellule dell'organismo, eccetto nei linfociti B.  L'approssimazione di questi geni durante il processo di maturazione delle cellule B, permette di realizzare i processi di ricombinazione somatica in modo aleatorio ed aumentare le possibilità di diversità.

Questi geni sono formati da tre loci differenti, denominati:

Il locus H codifica le catene pesanti delle immunoglobuline. E' formato da due gruppi di geni. Un gruppo codifica i domini variabili delle catene pesanti e formato da tre geni diversi:

I geni V, sono i più numerosi, codificano la maggior parte dei domini variabili; nella specie suina è stata identificata solo una famiglia di questi geni.

I geni D sono molto diversi.  Sono stati descritti da 1 a più di 15 segmenti. Sono molto variabili, presentando un maggior numero di variazioni nella sequenza dei loro nucleotidi dei tre geni del locus H.

I geni J codificano la regione variabile, nel suino è stato solo trovato un segmento J (nel topo ce ne sono quattro e nell'uomo nove).

La parte costante delle catene pesanti è codificata dai geni Cm, Ce, e Ca. Nel suino ne è stato trovato soltanto un tipo. Questi geni codificano le catene pesanti delle immunoglobuline IgM, IgE e IgA, rispettivamente. Tuttavia, sono state descritte otto coppie di geni corrispondenti al gene Cg. Lo studio di questi geni ha messo in evidenza, che nel suino, esistono al meno cinque sottoclassi d'IgG, sono codificate dai geni Cg1, Cg2a, Cg2b, Cg3 y Cg4.

Il Locus Kappa (K) presenta solo un segmento denominato CK. Il loci lambda (l) è formato da due geni e due segmenti. I geni localizzati in questi locus sono i responsabili della codificazione delle catene leggere kappa e Lambda.

Schema della produzione della catena leggera delle immunoglobuline suine.

Geneticamente si regola anche il cambio di Isotipo delle immunoglobuline. Generalmente, la risposta immunitaria inizia con la produzione di IgM per passare a IgG o IgA o IgE, il cui frammento Fc ha diverse proprietà biologiche. Nell'estremo 5' di tutti i geni CH, esiste una sequenza denominata S che è quella che permette il cambio di isotipo. La differenza è prodotta dalla delezione di geni.

Varianti delle immunoglobuline conosciute.

Grazie agli anticorpi monoclonali è stato possibile studiare la variabilità genetica delle immunoglobuline suine, differenziando tre tipi:

Le varianti Isotipiche sono codificate da geni che si trovano nella stessa specie animale, e quindi questo tipo di immunoglobuline sarà comune tra tutti i membri della specie suina. La parte della molecola di una immunoglobulina che permette di differenziare i diversi isotipi si localizza nelle regioni costanti delle catene pesanti. Nel suino sono stati caratterizzati quattro isotipi principali di immunoglobuline denominati IgM, IgA, IgG e IgE.

Le varianti Allotipiche si trovano soltanto nelle immunoglobuline di alcuni animali della specie suina. Si tratta di un marcatore allelico che si esprime nelle zone costanti delle catene pesante e leggera delle immunoglobuline di alcuni animali della stessa specie.

Le varianti Idiotipiche si possono trovare in uno o in vari individui di una stessa specie, a condizione che siano stati o no a contatto con lo stesso antigene. Sono indotte dai diversi epitopi degli antigeni e si localizzano nelle zone ipervariabili delle catene pesanti e leggere.